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May 31, 2023

Der beste Freund des Menschen

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Das Gebiet der Humanonkologie hat in den letzten Jahren dank des Human Genome Project und der umfangreichen Datensätze des Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE)-Konsortiums erhebliche Fortschritte gemacht. Ähnliche Mengen an hundespezifischen Daten werden für die Ermöglichung vergleichender medizinischer Strategien von entscheidender Bedeutung sein, da Tumore von domestizierten Hunden ein großes Potenzial als natürlich vorkommende, wertvolle Krebsmodelle in der translationalen Forschung haben. In diesem Artikel wird erörtert, wie die Kultur von von Hunden stammenden Organoidlinien genutzt werden kann, um auf dem aufstrebenden Gebiet der vergleichenden Onkologie aussagekräftige Beobachtungen zu machen und so die nächste Revolution in den Krebsstudien an Tieren und Menschen einzuleiten.

Hundetumoren stellen aufgrund ihres spontanen Auftretens, ihrer Ähnlichkeit mit menschlichen Tumoren und der gemeinsamen Umweltbelastung ein hervorragendes Vergleichsmodell für die Onkologie dar. Hunde und Menschen können ähnlichen äußeren Faktoren ausgesetzt sein – darunter Toxine, Viren und Umweltverschmutzung –, die zu epigenetischen Veränderungen, Stoffwechselveränderungen und immunbedingten Veränderungen führen können und bei beiden Arten möglicherweise Krebs verursachen können. Forschung, die unkontrollierte Massen bei Haustieren untersucht, kann die Komplexität der Krebspathogenese sowohl bei Tieren als auch beim Menschen entschlüsseln.

Der Bereich der menschlichen Krebsforschung hat sich durch die Fülle an Next-Generation-Sequencing-Daten (NGS) verändert, der Veterinärmedizin fehlt jedoch ein entsprechendes Volumen an hundespezifischen Daten. Um diese Lücke zu schließen, hat das Cho Lab am College of Veterinary Medicine der Seoul National University Pionierarbeit bei der Kartierung des Epigenoms des domestizierten Hundes geleistet.1 Diese Arbeit umfasst epigenomische Studien, die die chemischen Modifikationen an DNA und Histonproteinen untersuchen, die dazu führen können beeinflussen die Genexpression und geben Aufschluss über die Regulierung krebsbedingter Gene. Die Forschung trägt dazu bei, wertvolle Informationen zu erschließen, um unser Verständnis der vergleichenden Onkologie zu verbessern, indem sie die Verfügbarkeit von NGS-Datensätzen für Hunde erweitert. Diese Daten werden nun zur Untersuchung der Krebsbiologie mithilfe von Organoiden verwendet.

Dreidimensionale Organoidkulturen haben sich zu einem leistungsstarken Instrument zur Untersuchung der Krebsentstehung und des Ansprechens auf die Behandlung entwickelt und ahmen die Architektur und Funktionalität echter Organe originalgetreu nach. Von Hunden stammende Organoide aus Tumormodellen weisen bemerkenswerte Ähnlichkeiten mit ihren menschlichen Gegenstücken auf, einschließlich histologischer Merkmale, Genexpressionsmuster und Reaktionen auf therapeutische Wirkstoffe. Es können Organoide aus verschiedenen Tumorprobentypen kultiviert werden, darunter Brustdrüsentumoren, Osteosarkome und Melanome. Diese von Hunden stammenden Organoidkulturen können verwendet werden, um die Wirksamkeit verschiedener Behandlungen zu bewerten und potenzielle Biomarker zu identifizieren, und liefern wichtige Primärdaten für den Vergleich mit menschlichen Organoiden. Die Bewertung mehrerer Behandlungsoptionen auf diese Weise bietet eine wertvolle Gelegenheit, Therapiestrategien vor klinischen Studien an menschlichen Patienten zu optimieren.

Organoide sind empfindliche Zellstrukturen, die eine schonende Handhabung erfordern, um einen Probenverlust zu verhindern. Das Absaugen ist ein häufig wiederholter Schritt im Verlauf der Organoidforschung zur Kulturpflege, Probenextraktion und Vorbereitung der NGS-Bibliothek. Das Cho Lab verlässt sich auf das sichere Aspirationssystem VACUSAFE und das tragbare Aspirationssystem VACUSIP von INTEGRA Biosciences, um die Kontrolle der Aspirationsaktivitäten im Vergleich zu herkömmlichen Alternativen zu verbessern (Abbildung 1). Die fingeraktivierte Ventilfunktion des VACUSAFE-Systems von INTEGRA ermöglicht eine feinfühlige Steuerung des Aspirationsflusses mit einer Auswahl verschiedener Vakuumintensitäten, um die schonende Handhabung wertvoller Organoide noch weiter zu verbessern. Darüber hinaus ermöglicht das leichte, tragbare VACUSIP-Aspirationssystem von INTEGRA maximalen Komfort und Flexibilität im gesamten Labor und ist somit ideal sowohl für die Zellkulturpflege als auch für NGS-Arbeitsabläufe.

Abbildung 1: Borris D. Aldonza, Cho Lab, verwendet das sichere Aspirationssystem INTEGRA VACUSAFE für epigenomische Forschung und Organoidkulturstudien in der vergleichenden Onkologie. Bildnachweis: Das College of Veterinary Medicine der Seoul National University.

Epigenomische Studien des Cho Lab haben bedeutende Einblicke in die epigenetische Landschaft von Hundetumoren geliefert. Die Identifizierung wichtiger DNA-Methylierungsmuster, die mit bestimmten Tumortypen und -stadien verbunden sind, hat zu einer soliden Grundlage für das Verständnis der molekularen Grundlagen von Krebs bei Hunden geführt. Darüber hinaus unterstreichen die Ähnlichkeiten zwischen den epigenetischen Profilen von Tumoren bei Hunden und Menschen die Relevanz vergleichender onkologischer Studien an Hunden und sind für translationale Anwendungen äußerst vielversprechend. Das Team hat beispielsweise herausgefunden, dass Brustdrüsentumoren bei Hunden ähnliche molekulare Subtypen und genomische Veränderungen aufweisen wie Brustkrebs beim Menschen. Dies ermöglicht es Forschern, das vorhandene Wissen aus Brustkrebsstudien beim Menschen zu nutzen, um die Diagnose und Behandlung von Brustdrüsentumoren bei Hunden erfolgreich zu steuern. In ähnlicher Weise haben die Studien zu Osteosarkom-Organoiden bei Hunden Aufschluss über die genomischen Treiber der Krankheit gegeben und potenzielle therapeutische Ziele aufgezeigt, die sowohl bei Hunden als auch bei pädiatrischen Patienten von Nutzen sein können.

Vergleichende Medizin, insbesondere die Verwendung von Organoiden aus Hunden, ist ein vielversprechender Ansatz, um unser Verständnis von Krebs zu verbessern und die translationale Forschung voranzutreiben. Die molekularen Ähnlichkeiten zwischen Tumoren von Hunden und Menschen sowie die Verfügbarkeit umfangreicher genomischer Daten machen Hundeorganoide zu einer unschätzbar wertvollen Ressource. Die Kartierung des Epigenoms des domestizierten Hundes und der nachfolgenden Generation von Hundeorganoiden hat neue Möglichkeiten für die Erforschung der Krebsbiologie eröffnet. Durch die Nutzung und Analyse dieser einzigartigen Modelle können Forscher die komplexen biologischen Mechanismen der Krebsentstehung und des Ansprechens auf die Behandlung untersuchen, was der Veterinär- und Humanmedizin zugute kommt, indem sie neue therapeutische Ziele identifizieren und personalisierte Behandlungsstrategien für beide Arten entwickeln. Diese Erfolge unterstreichen die Zuverlässigkeit und Relevanz vergleichender onkologischer Forschung. Da sich das Fachgebiet ständig weiterentwickelt, ist die Zusammenarbeit zwischen Veterinär- und Humanonkologieforschern von entscheidender Bedeutung, um das Potenzial der vergleichenden Medizin auszuschöpfen und die Ergebnisse für Krebspatienten aller Art zu verbessern.

Über den Autor:

Borris D. Aldonza ist Facility Manager des Cho Lab am Veterinary College of Medicine der Seoul National University. Er ist Doktorand in biomedizinischen Wissenschaften und forscht derzeit unter der Leitung von Professor Je-Yoel Cho. Seine Untersuchungen erforschen die systemischen Wechselwirkungen von Krebszellen innerhalb von Tumoren, ihrer Mikroumgebung und entfernten Organen und wie diese Wechselwirkungen die Pathobiologie des Tumors und das Ansprechen auf die Behandlung beeinflussen. Aldonza leistet als Gutachter für renommierte Fachzeitschriften einen aktiven Beitrag zur wissenschaftlichen Gemeinschaft und unterhält Mitgliedschaften in Berufsverbänden.

Verweise

1. Son KH, Aldonza MBD, Nam AR, et al. Integrative Kartierung des Hundeepigenoms: Referenzanmerkung für vergleichende Intergewebe- und artübergreifende Studien. Sci Adv. 2023;9(27):eade3399. doi: 10.1126/sciadv.ade3399